Ljeto uskoro dolazi, jeste li spremni za svoje tijelo?
Gojaznost je postala globalna epidemija, a učestalost gojaznosti i dalje se nastavlja u zemljama širom svijeta. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO), 13% odraslih širom svijeta pati od pretilosti. Više od 507 miliona ljudi pati od dijabetesa tipa 2, a 890 miliona pate od pretilosti. Glukagon-sličan peptidu -1 receptor (GLP -1 R), inzulinotropni polipeptivni receptor za glukozu (GIPR) i glukagov receptor (GCGR) su važni "regulatori" za održavanje ravnoteže šećera u ljudskom tijelu. Što je još važnije, pretilost može dalje uzrokovati metabolički sindrom i različite komplikacije, poput dijabetesa tipa 2, hipertenziju, bezalkoholni steatohepatitis (Nash), kardiovaskularna bolest i rak.
U junu 2021. godine, FDA je odobrila popis semaglutida, lek za mršavljenje koji je razvio Novo Nordisk, pod trgovinskim imenom Wegovy. Zbog izvrsne efekte gubitka težine, dobra sigurnost i promocija slavnih, poput mošusa, Semaglutide postao je popularan širom svijeta, pa čak i lijek je teško pronašao. Prema godišnjem izvještaju iz 2022. godine koji je objavio Novo Nordisk, prodaja Semaglutidea u 2022. dostići će 12 milijardi dolara.
GLP -1 R Promovira oslobađanje inzulina, inhibira sekreciju glukagona, smanjuje apetit i snižava šećer u krvi i tjelesnu težinu; GIPR povećava sekreciju inzulina kada se šećer u krvi diže, potiče puknuću pucagonu kada je šećer u krvi nizak i igra ulogu u metabolizmu lipida; GCGR reguliše jetre šećera, lipida i proteina metabolizma. Najefikasniji tretmani trenutno uključuju glop -1 r agoniste poput semaglutida i GLP-a dvostrukog agonista TIRZEPATIDE. Ovi lijekovi rade aktiviranjem ključnih receptora koji reguliraju homeostazu šećera u krvi, ali ti lijekovi ne ciljaju GCGR.
2. Istraživački fokus
Nedavno je lijek zvan RetaTrutide (poznat i kao LY3437943, reteTrutid) pokazao značajne efekte u liječenju pretilosti trostrukom aktivacijom GLP-a -1 R, GIPR i GCGR (slika 1). U usporedbi s odgovarajućim endogenim peptidom, reteTrutide je 8,9 puta moći na GIPR-u, a 0. 3 i 0. 4 puta manje moćan na GCGR i GLP1R. ReteTrutide je pokazao veliki potencijal u liječenju pretilosti i metaboličkih bolesti. Njegova jedinstvena molekularna struktura ne samo poboljšava stabilnost droga i bioraspoloživost, već značajno produžava svoj poluživot, čineći da se radi dobro u kliničkim aplikacijama. Uz daljnje istraživanje i promociju, očekuje se da će RetaTrutide postati droga blockbustera u narednih nekoliko godina, dovodeći dobre vijesti milionima pacijenata širom svijeta.
3. Rezultati istraživanja
3.1. ReteTrutid je izazvao jači gubitak težine u pretilim miševima od Tirzepatide, koji je postignut aktiviranjem GCGR-a i na taj način povećavajući troškove energije.
3.2. U kliničkom suđenju u fazi II dijabetes tipa 2, retutide smanjena težina za u prosjeku 17,5% u 24 tjedna i 24,2% u 48 tjedana u grupi od 12 mg doze. ReteTrutid je pokazao poboljšanu kontrolu šećera u krvi i značajan gubitak težine, a njegova sigurnost bila je uporediva s onim od nekih odobrenih GLP1RARA.
4. Strukturna analiza
Strukture GLP-a, GIPR i GCGR vezane za retatrutid određene su tehnologijom Cryo-Electron Microskopy (Cryo-Em) (Slika 2). Ove strukture otkrivaju kako retutid postiže trostruke agonističke efekte održavanjem zajedničkih interakcija sa očuvanim ostacima i različitim interakcijama s različitim ostacima specifičnih za recepciju.
Iz perspektive sekvence, retetrotid (slika 3) je jedan peptid sastavljen od 39 aminokiselina, dizajniranih na bazi gip peptidnog okosnice i može postići trostruku agonističku aktivnost na GCGR, GIPR i GLP -1 r. Njegov peptidni rezidencija sakrijnim ostacima aminokiseline na pozicijama 2, 20 i 13: AIB2 (-aminoisobutična kiselina) pruža stabilnost od hidrolize DPP4 (peptidni hidrolaza), AIB20 optimizira GIP aktivnost i amel13 (-metil-l-leucine) poboljšava aktivnost GCG-a i GIP-a. Backone je spojen na c20 masnu kiselinu Dikarboksilnu kiselinu dikarkom na 17. ostatku lizina, omogućavajući da se veže za plazma albumin (humanski serum albumin), produžavajući farmakokinetičku poluživotu uz pružanje željenih farmakoloških svojstava.
5. Zaključak
Studija pruža vrijednim uvidima u reteTrutid kao jedan molekulni trostruki agonist koji istovremeno aktivira GLP {-1 R, GIPR i GCGR. Te strukture, u usporedbi s režimima obvezujućih i trostrukih agonista, ističu selektivnost receptora koji se dodeljuju N-terminal i C-terminalne regije peptida za poboljšanje ravnoteže između različitih aktivnosti za aktiviranje receptora, pružajući koristan predložak za dizajn boljih terapijskih lijekova za oblikovanje boljih terapijskih lijekova.
Potpred praha je eksperimentalni lijek koji je razvio Eli Lilly za liječenje pretilosti. To je trostruki receptor za receptor za GLP -1, GLP i GCGR. U fazi 1 kliničkih ispitivanja, pokazano je da je lijek smanjio prosječnu težinu za više od 24% u ne-dijabetičaru, ali pretilo ili pretiloške (višak kilograma). ReteTrutide (Y'3437943) je agonist sekretičani inzulina ovisi o glukoznim ovisnim izlučom, glukagonu nalik peptidu 1 i glukagonskim receptorima. Sjedinjene Države nedavno su odobrile ZEP od Elija Lilly za liječenje pretilosti kod odraslih. Lijek se također prodaje pod trgovačkim imenom Mounjaro za liječenje dijabetesa tipa 2 kod odraslih. Studije su pokazale da može poboljšati zdravlje jetre smanjenjem jetrene masti.
Stoga, iako magični lijek mršavljenje može značajno smanjiti težinu, potrebno je savladati i indikacije kada se koristi klinički, posebno za ljude koji nisu pretili, a treba ih koristiti s oprezom!